Vols estar al dia? Subscriu-te al nostre newsletter. 1 E-mail cada 2 Mesos! |
 |
2 de febrer 2024 En el nostre organisme les cèl·lules es divideixen constantment. En cada divisió, la informació genètica continguda en els cromosomes es duplica, i cada cèl·lula filla rep una còpia completa del material genètic. És un procés sofisticat, un mecanisme de rellotgeria que implica canvis refinats i veloços dins la cèl·lula. Per fer-ho possible, la cèl·lula compta amb els microtúbuls, estructures diminutes amb forma, efectivament, de tub. Les imatges en alta resolució obtingudes ara en el Basque Resource for Electron Microscopy (BREM) i el microscopi Cryo-TEM del JEMCA (plataforma de microscòpia situada a l’ALBA) responen una pregunta que porta anys a l’aire: com comença la formació dels microtúbuls en les primeres etapes de la divisió cel·lular.
D’aquesta manera i per primer cop, un equip d’investigació format per personal del Centre de Regulació Genòmica (CRG), el Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) i l’Institut de Biologia Molecular de Barcelona (IBMB-CSIC), ha aconseguit l’equivalent a construir una pel·lícula que mostra com les cèl·lules humanes inicien la construcció dels seus microtúbuls. Les troballes, publicades ahir a la revista Science, resolen aquest problema plantejat des de fa anys i ajudarà en l’estudi de malalties com el càncer o els trastorns del neuro-desenvolupament.
En el moment de la divisió cel·lular, els cromosomes se situen al centre de la cèl·lula. Aleshores, els microtúbuls, formats en els seus dos extrems, funcionen com cordes que tiben els cromosomes cap a ambdós pols per a repartir una còpia a cada cèl·lula filla. "Per això diem que els microtúbuls tenen un paper clau en la divisió cel·lular. Necessitem comprendre molt bé els mecanismes que disparen la formació d’aquests microtúbuls, en el lloc i moment adequats." explica Óscar Llorca, investigador del CNIO.
També són les "autopistes" per transportar components cel·lulars entre diferents zones de la cèl·lula i són elements estructurals que li donen forma. “Els microtúbuls són components crítics de les cèl·lules. Hem captat com és el seu procés de formació i, atès el seu paper fonamental, això podria eventualment conduir a nous enfocaments terapèutics per una gamma àmplia de trastorns", afegeix Thomas Surrey, científic del CRG.
En la formació inicial dels microtúbuls intervé una estructura complexa formada per vàries proteïnes anomenada γTuRC ("gammaturc"). Aquest nou estudi revela el mecanisme a través del qual γTuRC es tanca en un anell i es converteix en un motle perfecte, capaç de llançar la formació dels microtúbuls. El tancament de γTuRC es produeix quan se li enganxa la primera peça molecular d’un microtúbul. "Un pic entra aquest primer maó, una regió de γTuRC és capaç d’enganxar-lo i, a mode de llaç, actua com una maquinària que tiba de l’anell fins aconseguir tancar-lo i iniciar el procés", detalla Llorca.
Un milió de fotogrames d’una pel·lícula a escala atòmica
Visualitzar aquest procés ha requerit purificar γTuRC de cèl·lules humanes i reproduir el procés d’iniciació dels microtúbuls en el tub d’assaig. Gràcies a la crio-microscòpia, l’equip d’investigació ha pogut observar mostres de més d’un milió de microtúbuls.
Primer, els microtúbuls en construcció es van observar a la Plataforma de Crio-microscopia Electrónica del IBMB-CSIC, situada al JEMCA, dins del Sincrotró ALBA. "Es van congelar en una capa fina de gel, preservant la forma natural de las molècules implicades", explica Pablo Guerra, responsable del Cryo-TEM. Així es van determinar les millors condicions experimentals per observar microtúbuls en formació. Les millors mostres congelades van ser enviades llavors al BREM per la presa d’imatges, que es van transferir al CNIO, pel seu anàlisi i determinació de les estructures tridimensionals a resolució atòmica.
Per analitzar tal quantitat d’imatges i dades s’ha usat intel·ligència artificial. "A la pràctica, tenir més d’un milió de microtúbuls en diferents fases de creixement equival a comptar amb molts fotogrames d’una pel·lícula en alta resolució. "Només" cal reordenar-les de forma correcta, per veure la pel·lícula en marxa". explica Marina Serna, investigadora del CNIO.
El resultat són estructures tridimensionals a resolució atòmica que representen les diferents etapes de com s’inicia la construcció d’un microtúbul, i de com l’anell de γTuRC es converteix en el motlle que llança la formació dels microtúbuls.
Microtúbuls en construcció sobre l'anell γTuRC, visualitzats mitjançant crio-microscòpia electrònica (crio-EM). Vistes laterals i des de dalt (a baix a l'esquerra). Crèdit: Marina Serna/CNIO
Implicacions per la salut
L’estudi ha proporcionat un coneixement bàsic útil per aprendre a corregir els errors en el funcionament dels microtúbuls, que s’associen al càncer; a trastorns del desenvolupament neurològic i a altres afeccions que van des dels problemes respiratoris a les cardiopaties. El següent pas és entendre la regulació de la formació dels microtúbuls a través de reguladors encara per descobrir en les cèl·lules. “En altres estudis s’han descrit varis candidats, però el seu mecanisme d’acció no està clar. Els propers estudis que esclareixin com s’uneixen els reguladors a γTuRC podrien transformar la nostra comprensió del funcionament dels microtúbuls i, amb el temps, oferir llocs alternatius als que un podria dirigir-se per impedir que les cèl·lules cancerígenes segueixin el cicle cel·lular", conclou Surrey.
Primeres etapes de la construcció de microtúbuls. Crèdit: Marina Serna/CNIO
Text adaptat de la notícia del CNIO
Referència: Transition of human γ-tubulin ring complex into a closed conformation during microtubule nucleation. Science, 2024. DOI: 10.1126/science.adk6160
La feina feta al laboratori de Surrey ha comptat amb el suport del Ministeri de Ciència i Innovació espanyol a la associació EMBL, el Centre d'Excel·lència Severo Ochoa i el Programa CERCA de la Generalitat de Catalunya, així com de l'Institut Francis Crick, que rep el seu finançament bàsic de Cancer Research UK, el Consell d'Investigació Mèdica del Regne Unit i el Wellcome Trust. T.S. agraeix també el suport del Consell Europeu d'Investigació i del Ministeri de Ciència i Innovació espanyol. C.B. va rebre el suport d'EMBO i una beca Marie Curie. La feina al laboratori de Llorca va ser finançat per l'Agència Estatal d'Investigació, Ministeri de Ciència i Innovació; el laboratori de O.L. també va comptar amb el suport de l'Instituto Nacional de Salud Carlos III al CNIO. La Plataforma CryoEM IBMB-CSIC està finançada pel projecte (IU16-014045 (CRYO-TEM) de la Generalitat de Catalunya i per fons FEDER de la Unió Europea.
